•    Los investigadores del CRAG han caracterizado la expresión de más de 5000 nuevos lncRNAs en el cerebro de la cabra doméstica, algunos de los cuales experimentan cambios significativos en su expresión durante las primeras etapas de la gestación.
•    El estudio destaca cómo el bulbo olfatorio y otras regiones del cerebro experimentan cambios muy pronunciados en su expresión, que podrían estar relacionados con la adaptación a la maternidad.
•    Este conocimiento es esencial para comprender los mecanismos neurológicos que regulan el desarrollo del comportamiento maternal en los rumiantes.

La adaptación a la maternidad es un proceso complejo que implica cambios significativos en el cerebro materno durante la gestación. En mujeres, se ha podido comprobar que la gestación provoca una pérdida de materia gris y una disminución del grosor del córtex cerebral y que, sin embargo, aumenta el volumen ventricular y de líquido cerebroespinal, así como la integridad microestructural de la materia blanca. Recientemente, el grupo de investigación liderado por el investigador del CRAG Marcel Amills ha publicado un estudio que revela cómo los lncRNAs (RNAs largos no-codificantes) experimentan cambios de expresión muy importantes relacionados con el proceso de remodelación cerebral que desencadena la gestación en la cabra doméstica.

Los lncRNAs son una clase de ARN que no codifican proteínas pero que tienen una función esencial en la regulación de la expresión génica. A diferencia de los mRNA (ARN mensajeros), que sirven como patrón para la síntesis de proteínas, los lncRNAs tienen una función exclusivamente reguladora, influyendo en la transcripción y la traducción otros genes, así como en la modificación de la cromatina. Esta capacidad de regulación, aunque todavía se conoce insuficientemente, hace que los lncRNAs sean fundamentales en procesos biológicos tan complejos como el desarrollo o la diferenciación celular.

Cambios en la expresión génica del encéfalo

En este estudio, los investigadores del CRAG han extraído RNA de 12 regiones del encéfalo de siete cabras de la raza Murciano-Granadina, tres de las cuales se encontraban en el primer mes de gestación, y lo han secuenciado en el Centro Nacional de Análisis Genómico. La secuenciación masiva de los ARN presentes en una muestra es una técnica que proporciona una visión detallada del perfil de expresión génica, permitiendo a los investigadores identificar tanto los genes codificantes de proteínas como los no-codificantes. Los resultados obtenidos con esta técnica indican que el bulbo olfatorio, en particular, experimenta cambios muy significativos en su perfil de expresión de los lncRNAs durante esta primera etapa de la gestación en comparación con los animales no gestantes. En total, se identificaron 238 lncRNAs diferencialmente expresados en el bulbo olfatorio, de los cuales 155 estaban sobre-expresados y 83 infra-expresados en las cabras gestantes, respectivamente. Otros tejidos, como el puente encefálico, el hipocampo y el neocórtex frontal, también mostraron cambios significativos en la expresión de los lncRNAs, pero en menor medida.

El grupo liderado por el investigador Marcel Amills es uno de los primeros del mundo en utilizar la secuenciación de los ARN en tejidos encefálicos de animales domésticos con la finalidad de averiguar el impacto de la gestación en los patrones de expresión génica.  Los resultados de un estudio anterior realizado por el mismo grupo de investigación ya evidenciaron que el bulbo olfatorio es una de las regiones cerebrales que más cambios experimenta en cuanto a la expresión génica de mRNAs, con 1207 genes diferencialmente expresados, de los cuales 381 están regulados a la baja y 826 al alza en cabras gestantes. Estas alteraciones del transcriptoma descubiertas en ambos estudios sugieren que el encéfalo de la cabra gestante experimenta cambios muy profundos de los patrones de expresión génica bien antes del parto, lo que, probablemente, contribuye a facilitar el proceso de adaptación a la maternidad. De hecho, se sabe que la eliminación del bulbo olfatorio en roedores provoca alteraciones patológicas del comportamiento materno, ya que a menudo la madre no construye un nido y canibaliza a su progenie.

Por otro lado, en este mismo estudio se han descubierto más de 5000 lncRNAs que no se habían descrito previamente. Aunque la función específica de estos lncRNAs aún se desconoce, se puede anticipar que su función esté relacionada con la regulación de la expresión génica del encéfalo a nivel transcripcional, post-transcripcional y epigenético.

"A menudo se define los lncRNAs como la materia oscura del genoma ya que prácticamente no se sabe nada sobre sus funciones específicas y las identidades de los genes a los que regulan., Todo ello constituye un reto de primera magnitud ya que el repertorio de lncRNAs mayoritariamente es especie-específicos y, por lo tanto, no podemos realizar inferencias sobre las funciones de los lncRNAs en animales domésticos a partir de los resultados obtenidos en otras especies" afirma Marcel Amills.

Implicaciones sobre la biología de la gestación en los mamíferos

Como siguiente paso, se prevé realizar estudios sobre la estructura y la utilización de los tránscritos para obtener una visión mucho más profunda sobre los cambios que la gestación desencadena en el encéfalo de la cabra gestante.

Esta investigación no solo amplía muy significativamente el conocimiento sobre el catálogo de lncRNAs de los rumiantes, sino que también proporciona información valiosa para estudiar la base molecular del desarrollo del comportamiento materno en la cabra doméstica. Resultados como estos evidencian la utilidad de los animales domésticos como modelo para estudiar la biología de la gestación y comprender cómo alteraciones de la expresión génica cerebral pueden afectar al establecimiento de un vínculo emocional entre la madre y su descendencia.

Artículo de referencia

Endika Varela-Martínez, María Gracia Luigi-Sierra, Dailu Guan, Manel López-Béjar, Encarna Casas, Sergi Olvera-Maneu, Jaume Gardela, Maria Jesús Palomo, Uchebuchi Ike Osuagwuh, Uchechi Linda Ohaneje, Emilio Mármol-Sánchez, and Marcel Amills. The landscape of long noncoding RNA expression in the goat brain. Journal of Dairy Science, https://doi.org/10.3168/jds.2023-23966

Sobre los autores y financiación del estudio

Esta investigación fue apoyada por la subvención PID2019-105805RB-I00 financiada por MCIN/AEI/10.13039/501100011033, por la subvención PID2022-136834OB-I00 financiada por MCIN/AEI/10.13039/501100011033, y por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER; Una manera de hacer Europa). También agradecemos el apoyo del programa Centres de Recerca de Catalunya (CERCA) de la Generalitat de Catalunya (Barcelona, España) y de la beca del Centro de Excelencia Severo Ochoa 2020–2023 (Barcelona, España; CEX2019–000902-S) financiada por MCIN/AEI/10.13039/501100011033 y otorgada al Centro de Investigación en Genómica Agraria (CRAG; Bellaterra, España). Endika Varela-Martínez es beneficiario de una beca Margarita Salas para la formación de jóvenes doctores (MARSA21/83) financiada por los fondos NextGenerationEU de la Unión Europea a través del plan de recuperación, transformación y resiliencia del Ministerio de Universidades (Madrid, España). María Luigi-Sierra fue financiada con una beca de doctorado (Formación de Personal Investigador; BES-2017-079709) otorgada por el Ministerio de Economía y Competitividad (Madrid, España). Dailu Guan recibió una beca de doctorado del Consejo de Becas de China (Ministerio de Educación, Pekín, China). Emilio Mármol-Sánchez fue financiado con una beca de doctorado (FPU15/01733) otorgada por el Ministerio de Educación y Cultura (Madrid, España). Los datos de secuenciación de RNA han sido depositados en el Sequence Read Archive (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sra) bajo el número de acceso del Bioproyecto PRJNA808876. Los datos sobre los nuevos lncRNAs identificados en este estudio están disponibles en un archivo suplementario (Tabla Suplementaria S2). El material suplementario para este artículo está disponible en https://figshare.com/s/893e50eddaddd8b6635c. El protocolo de sacrificio fue aprobado por el Comité de Ética en Experimentación Animal y Humana de la Universitat Autònoma de Barcelona (código de aprobación del proyecto CEEAH: 4790). Los autores no han declarado ningún conflicto de interés.